מולקולה חדשה עוצרת יצירת גרורות סרטניות

תאים סרטניים מייצרים מעין שלוחות תאיות, שנקראות אינבדופודיה או "רגליים פולשניות", המאפשרות להם לפגוע ברקמות סמוכות, לחדור למחזור הדם וליצור גרורות באברים נוספים. 90% ממקרי המוות מסרטן השד מיוחסים לא לגידול עצמו, אלא להשלכות של התפתחות הגרורות. נכון להיום לא קיים טיפול שיכול לחסום את התהליך הגרורתי. מחקר חדש של ד"ר חוה גיל-חן מהפקולטה לרפואה ופרופ' ירדן טשיל מהמחלקה לכימיה באוניברסיטת בר-אילן התמקד ברגליים הפולשניות ובאופן ספציפי בשני חלבונים האחראים על היווצרותן. 

במעבדתה של ד"ר גיל-חן נמצא שהרמה התאית של שני חלבונים, Pyk2 וקורטקטין, עלתה באופן מחשיד כאשר התא עבר לפאזה הגרורתית שלו; אולם כשהתא איבד את יכולת הייצור של החלבון Pyk2, לא נצפו גרורות כלל. מאחר שחלבונים הם שרשרות ארוכות של מקטעים הנקראים פפטידים, שאבני הבניין שלהן הן חומצות אמינו, החוקרות והחוקרים הגדירו את הפפטיד המדויק בחלבון Pyk2 שנקשר לקורטקטין. ואכן, כשהפפטיד המסונתז הוחדר לעכברות שנשאו גידולים של סרטן השד, הוא התחרה בהצלחה בחלבון Pyk2 הטבעי על תשומת הלב של הקורטקטין ובסופו של דבר חסם את הגישה של Pyk2 לקורטקטין. כך נמנעה היווצרות של "רגליים פולשניות". ריאותיהן של העכברות נותרו בריאות הרבה יותר, ומעטות מאוד מהן (אם בכלל) סבלו מגרורות.

רמת הדיוק של הגדרת הפפטיד מרשימה: מדובר במקטע של 19 חומצות אמינו בלבד מתוך 1,009 המרכיבות את Pyk2. כוחו של הפפטיד בחסימת הגרורות הודגם היטב במספר דרכים, כולל, כאמור, הפחתה של גרורות ריאתיות בעכברות נגועות בסרטן השד, הפחתה ניכרת של פולשנות תאי הגידול הסרטני, ועצירת ההבשלה והתפקוד של אינבדופדיה בתאים הסרטניים.

בשלב זה נוצר הקשר עם פרופ' ירדן טשיל, שמתמחה בקביעת המבנה התלת-ממדי של חלבונים. לאחר שהבינו שהפפטיד המסונתז פועל נגד הגרורות, צוות המחקר, שהיו חברות בו גם ד"ר שאמס טואפרה וד"ר חנה סוקוליק, חיפש את מנגנון הפעולה שלו. לשם כך הוא השתמש בטכנולגיה שנקראת NMR, שאחד מיישומיה מודד מרחקים בין אטומים, כדי לקבוע את המיקום של 881 האטומים של הקורטקטין ו-315 האטומים של הפפטיד, ובכך לייצר תמונה תלת-ממדית של מבנה הקשר בין החלבונים. המיקום המרחבי של האטומים הוא הסוד להבנת חוזק הקשר בין החלבונים, שחשיבותו ליצירת תרופה שתמנע ביעילות את אותה היקשרות היא קריטית. התמונה המרחבית של הקישור בין שני החלבונים היא בדיוק מה שנדרש כדי לשפר את הפפטיד המסונתז עד כדי ייצור תרופה יעילה לחסימת התפשטות גרורות.

צוות המחקר מתמקד כעת בעיצוב הפפטיד והפיכתו למועמד תרופתי טוב יותר. נבחנים רצפים שונים של חומצות האמינו שמרכיבות את הפפטיד כדי להגיע לתוצר שיספק קשירה חזקה וספציפית יותר באתר המטרה של הקורטקטין. הספציפיות חשובה מאוד, מאחר שהאתר בקורטקטין שבו מתבצעת ההיקשרות, הידוע בספרות בכינוי SH3, דומה לאתרי SH3 בחלבונים אחרים, וכל קישור לא-רצוי לחלבון אחר עלול לגרום לתופעות לוואי. לכן החוקרים שמחו לראות את התפקיד החשוב של חומצה אמינית מס' 15 בהגברת הקישור לקורטקטין, כיוון שהיא אינה נפוצה ברצפי קישור אחרים, ויש סיכוי טוב שבזכותה תישמר בקישור בלעדיות יחסית לקורטקטין.

החוקרים בודקים גם תכונות תרופתיות נוספות של הפפטיד ההכרחיות ליישומו כתרופה, לדוגמה יכולת החדירה שלו לתא ויציבותו בתוך הגוף. לשם כך הפפטיד "יקושט" ברצפים נוספים של חומצות אמינו שלא יפריעו לו להיקשר לקורטקטין אך יהפכו אותו למתאים לניסויים קליניים. נוסף על כך, החוקרות והחוקרים בוחנים כעת את הקשר בין קורטרקטין ובין חלבון נוסף שממלא תפקיד בהיווצרות אינבדופדיה. כך ניתן יהיה להעמיק את הבנת האופן שבו קורטרקטין מתחבר לחלבונים אחרים ולעצב תרופות שיחסמו את פעילותו כיצרן גרורות סרטניות.

מאת: שחר שלוח 
 

לתוכניות הלימוד בפקולטה לרפואה ובמחלקה לכימיה